DOC ed Ereditabilità: una nuova prospettiva basata sui sintomi

DOC e ereditabilità

Il disturbo ossessivo-compulsivo (DOC o OCD) è una patologia complessa, con una prevalenza del 2-3% nella popolazione generale.

Studi controllati su famiglie hanno identificato un rischio elevato di ereditabilità di DOC nei parenti di primo grado di circa il 23%.

Studi sui gemelli hanno anche trovato stime di ereditabilità di DOC intorno al 30-60%, con maggiore ereditabilità in campioni DOC pediatrici. Gli sforzi di scoperta del gene DOC, in particolare quelli che utilizzano approcci genoma-wide hanno, tuttavia, prodotto pochi marcatori coerenti.

L’incapacità di replicare i risultati, nella ricerca genetica e neurobiologica, è comunemente attribuito alla eterogeneità nella presentazione fenotipica di DOC. Per affrontare questa eterogeneità, sono stati impiegati diversi approcci per sottotipizzare la malattia. Questi includono l’uso dell’età all’esordio, il grado di insight, il profilo di comorbidità [per esempio, disturbo da tic, depressione/ansia], e la familiarità.

 

Un importante approccio in questa direzione è stato quello delle dimensioni dei sintomi del DOC.

Diversi studi di analisi fattoriale sulla sintomatologia del DOC hanno confermato l’esistenza di 5 fattori (o dimensioni, usate in modo intercambiabile), che sono la contaminazione (washing & cleaning behaviours), i dubbi/controllo, la simmetria/disposizione, i pensieri inaccettabili/tabù (aggressivi, sessuali, religiosi) e l’accumulazione.

Alcune dimensioni dei sintomi hanno dei correlati clinici specifici, per esempio la simmetria/disposizione è associata a un’età più precoce all’esordio e alla storia familiare, una maggiore comorbidità di depressione e ansia in quelli con pensieri proibiti. A causa di importanti differenze nella neurobiologia, nella risposta al trattamento e in altre caratteristiche cliniche dei pazienti con accumulazione, è ora considerata una diagnosi separata.

La ricerca su come le altre dimensioni dei sintomi possano differire l’una dall’altra per quanto riguarda l’aggregazione familiare, la genetica o la neurobiologia, è ancora nelle sue fasi iniziali. Diversi studi hanno esaminato la familiarità del DOC in senso lato e i correlati clinici della forma familiare di DOC, ma solo pochi di essi hanno esaminato la familiarità delle singole dimensioni dei sintomi.

 

Esempi dalla letteratura

Il più grande di questi studi fatto in popolazioni cliniche ha analizzato il campione dell’Obsessive-Compulsive Collaborative Genetics Study (OCGS), ha trovato una significativa co-occorrenza tra fratelli e sorelle, delle dimensioni di contaminazione e accumulazione. Hanno anche trovato che il genere potrebbe giocare un ruolo nel grado di condivisione tra le coppie di fratelli. Hanno anche riportato risultati simili per quanto riguarda le dimensioni di contaminazione e accumulazione.

Alcuni altri studi hanno trovato un’alta concordanza in particolare per i sintomi di contaminazione. Due studi sui gemelli hanno mostrato risultati contrastanti per quanto riguarda la comunanza, cioè l’ereditabilità condivisa o specifica delle dimensioni dei sintomi. Il più piccolo dei due studi ha trovato comunanza tra tutte le dimensioni con ereditabilità specifica per la contaminazione. Tuttavia, lo studio fatto nel campione TwinsUK, in un campione molto più grande, ha trovato che il modello che meglio si adattava era quello che includeva fattori genetici/ambientali comuni e unici per le dimensioni dei sintomi, e l’accumulazione è risultato avere il carico più basso sul fattore comune.

Quindi, dalle ricerche disponibili, è ancora difficile concludere se le dimensioni dei sintomi individuali nel DOC siano ereditabili, o almeno abbiano una concordanza familiare. Questo è importante da studiare, specialmente nelle popolazioni cliniche, poiché la familiarità è uno dei criteri originariamente proposti da Robins & Guze, per stabilire la validità di un costrutto. Inoltre, non ci sono studi sull’effetto di relazioni specifiche, come la concordanza di sesso e il genitore d’origine (cioè l’imprinting) nella trasmissione delle dimensioni dei sintomi OC.

 

Obiettivo dello studio

Lo scopo di questo studio è stato quello di esaminare i modelli familiari nella co-aggregazione di queste specifiche dimensioni dei sintomi in un campione di famiglie con più parenti di primo grado affetti da DOC.

Abbiamo ipotizzato che tutte le dimensioni dei sintomi mostrino concordanza familiare e che il grado di concordanza possa differire in base al sesso e al tipo di relazione tra gli individui affetti.

 

Materiali e metodi

-Reclutamento clinico

Abbiamo esaminato tutti gli individui che cercano un trattamento per DOC presso la clinica specializzata DOC del National Institute of Mental Health and Neurosciences (NIMHANS), a Bangalore tra luglio 2016 e dicembre 2019 per la presenza di DOC nei loro parenti di primo grado.

Gli individui hanno riportato la propria storia familiare di DOC ai fini del reclutamento nel programma Accelerator Program for Discovery in Brain Disorders using Stem Cells (ADBS).

Su un totale di 1.354 soggetti con DOC, 330 (24%) individui, appartenenti a 153 famiglie hanno riportato un DOC familiare (cioè avere un parente di primo grado, un genitore o un fratello, affetto da DOC).

Una diagnosi di DOC è stata nuovamente accertata prima intervistando almeno tre membri della famiglia, per una storia familiare di DOC e poi confermata in seguito intervistando direttamente i membri della famiglia interessati, ponendo domande dalla sezione DOC della MINI International Neuropsychiatric Interview (MINI) 7.0.0 (40).

-Valutazioni

Tutti i soggetti sono stati sottoposti a una valutazione clinica dettagliata utilizzando la Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) 7.0.0 e la checklist dei sintomi della Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS) e la misura della gravità.

La diagnosi di DOC ha avuto conferma anche da due psicologi clinici, almeno uno dei quali era un consulente psichiatrico specializzato nella diagnosi di DOC.

Tutti i valutatori hanno partecipato a un training con esercizi di affidabilità tra valutatori per l’Y-BOCS ogni 3 mesi usando le trascrizioni delle interviste, che hanno prodotto alti indici di affidabilità per il punteggio totale e per tutte le principali categorie di sintomi nella checklist.

 

Discussione

A nostra conoscenza, questo è il primo studio che riporta l’aggregazione familiare delle dimensioni dei sintomi tra i parenti di primo grado affetti da DOC in un ampio campione di famiglie con DOC multiplo. Lo studio ha anche analizzato come la condivisione delle dimensioni dei sintomi potrebbe essere influenzata dal tipo di relazioni tra i membri affetti e dal sesso dell’individuo.

 

-I risultati in breve

Originariamente avevamo ipotizzato che tutte le dimensioni dei sintomi avrebbero mostrato una forte concordanza familiare.

Il risultato principale del nostro studio ha mostrato che solo tre delle dimensioni dei sintomi, che includono “simmetria/disposizione”, “washing & cleaning behaviours” e “dubbi/controlli” avevano una concordanza familiare significativa.

La dimensione “pensieri proibiti“, che include ossessioni aggressive, sessuali e religiose insieme a compulsioni mentali, non ha mostrato una concordanza significativa.

Inoltre, un più alto grado di concordanza per tutte le dimensioni dei sintomi è risultato quando i membri affetti all’interno di una famiglia erano dello stesso sesso, in contrasto con quando erano di sesso opposto.

Non ci sono state grandi differenze tra coppie genitore-figlio (sia madre-figlio che padre-figlio) e coppie di fratelli.

 

-Washing & cleaning behaviours

Risultati simili di alta concordanza familiare per le dimensioni di washing & cleaning behaviours emergevano anche in due studi precedenti.

Nello specifico, un precedente studio sui gemelli che ha analizzato il campione della Virginia Twin Cohort ha trovato che mentre la contaminazione ha un’ereditabilità genetica distinta, tutte le altre dimensioni sono state spiegate meglio da un modello di fattore comune latente.

Al contrario, uno studio successivo dal registro TwinsUK con un campione molto più grande ha trovato solo la dimensione dell’accaparramento ad avere influenze genetiche distinte.

Tuttavia, poiché questi studi sono stati fatti in popolazioni non cliniche, non è chiaro come questi comportamenti definiti “OC-like” auto-riferiti possano differire dai sintomi dell’DOC. L’ereditabilità della dimensione di washing & cleaning behaviours deve quindi essere esaminata ulteriormente.

 

-Simmetria/arrangiamento

Gli studi che hanno confrontato DOC familiare e sporadico hanno indicato l’alta occorrenza della dimensione di simmetria/arrangiamento nei campioni di DOC familiare. Questo è dimostrabile anche quando si confronta il DOC ad esordio precoce con l’esordio in età adulta e l’DOC legato ai tic con il DOC non legato ai tic, mostrando tassi più elevati di simmetria/arrangiamento.

Un recente studio sui geni candidati del nostro centro, valutando un polimorfismo nel gene DRD4 ha trovato un’associazione specifica con la dimensione simmetria/arrangiamento.

Tutto ciò indica che ci può essere un contributo genetico maggiore associato a questo fattore.

 

-Pensieri proibiti

Il fattore “pensieri proibiti” è risultato avere il minor grado di concordanza familiare, anche dopo aver tenuto conto della depressione in comorbidità. La bassa familiarità di questa dimensione, specialmente tra fratelli e sorelle, è in contrasto con i risultati del DOC Collaborative Genetics Study (OCGS), che ha riportato la più alta concordanza per questo fattore tra coppie di fratelli. Il loro campione consisteva di DOC ad esordio precoce con prevalenza di individui di sesso femminile (70%), ed erano caucasici. Potrebbe quindi essere importante esaminare questo fattore separatamente nelle coorti di esordio precoce e tardivo, e anche tra le diverse etnie.

Precedenti studi di analisi dei fattori nel disturbo ossessivo-compulsivo hanno mostrato risultati discrepanti rispetto ai sintomi aggressivi/dannosi e di controllo. Mentre alcuni studi hanno mostrato che le compulsioni di controllo si caricano con le ossessioni aggressive, molti altri inclusi diversi del nostro centro hanno trovato dubbi e controlli da caricare separatamente dalle ossessioni aggressive (che si caricano con pensieri proibiti/tabù).

In questo studio i “dubbi” sono stati codificati separatamente dalle ossessioni aggressive, il che potrebbe aver prodotto una struttura fattoriale diversa dallo studio OCGS. Questo potrebbe aver influenzato i risultati rispetto alla familiarità della dimensione dei “pensieri proibiti”.

 

Punti di forza dello studio

Ci sono diversi punti di forza in questo studio.

In primo luogo, lo studio è unico in quanto il campione includeva famiglie con DOC multiplo, diverso quindi dagli studi precedenti che hanno esaminato solo le coppie di fratelli o uno studio che ha esaminato solo le coppie genitori-figli. Questo ha aiutato ad esaminare i modelli tra i tipi di relazione specifici nel campione. Tutti i partecipanti sono stati valutati intervistandoli direttamente, e le valutazioni sono state effettuate da valutatori addestrati con un’alta affidabilità tra i valutatori. Questo è un vantaggio chiave rispetto a molti degli studi che hanno usato strumenti di autovalutazione o hanno valutato solo uno dei soggetti all’interno della famiglia. Il campione è stato accertato da una clinica specializzata nel disturbo ossessivo-compulsivo di terzo grado, e sono state raccolte informazioni su tutti i parenti di primo e secondo grado nelle famiglie.

Nonostante ciò, c’era una distribuzione di genere non uniforme nella generazione dei genitori. Anche se il rapporto complessivo tra i sessi era pari (quasi 1:1), nelle coppie genitore-figlio, il rapporto tra il numero di donne e di genitori maschi era 77:42. Si potrebbe anche ipotizzare che ci possa essere un “effetto coorte”.

Cioè, i maschi della vecchia generazione che avevano il fenotipo di DOC familiare con un’età più precoce all’insorgenza dei sintomi, maggiori comorbidità e forse con risultati complessivi minori, possono aver avuto una minore fecondità e quindi erano scarsamente rappresentati nel nostro campione.

Gli individui femminili, d’altra parte, hanno un esordio più tardivo di DOC, e sono anche comunemente note per avere un esordio di DOC dopo la nascita del primo figlio. Questo fenomeno, di un “effetto coorte” è emerso in precedenza in studi di coorte longitudinali di schizofrenia.

 

Limitazioni

1)

Una limitazione del nostro studio è stato l’uso di una checklist per valutare i sintomi DOC, che è una misura categorica/dicotomica, quindi i punteggi dei fattori che sono stati derivati per ogni soggetto potrebbero non indicare una vera “gravità” di quella particolare dimensione per il soggetto. Questo poteva risolversi con l’uso del YBOCS dimensionale (D-YBOCS), che fornisce un punteggio di gravità separato che va da 0 a 15 per ogni dimensione del sintomo (68). Tuttavia, il D-YBOCS è usato solo come misura trasversale e la sua affidabilità nel misurare la gravità di queste dimensioni dei sintomi nel corso della vita è incerta.

Probabilmente, l’uso aggiuntivo del D-YBOCS o di una misura auto-dichiarata come l’Obsessive-Compulsive Inventory – Revised (OCI-R) o il Padua Inventory potevano avere più sensibilità nel cogliere i sintomi OC sottosoglia e i sintomi con contenuto proibito/taboo.

 

2)

Oltre alla limitazione di cui sopra, è difficile trarre conclusioni sui meccanismi genetici come l’imprinting/silenzio a causa della confusa influenza ambientale/psicosociale. Si potrebbe ancora sostenere che questi potrebbero essere comportamenti che vengono “appresi” o “insegnati” tra i membri della famiglia. L’accomodamento familiare è uno di questi fattori che può giocare un ruolo significativo nella condivisione dei sintomi.

L’accomodamento si riferisce alle risposte della famiglia del paziente (tipicamente genitori, coniuge o anche figli) ai suoi sintomi ossessivo-compulsivi e include comportamenti come la partecipazione diretta alle compulsioni, o l’aiuto per evitare trigger delle ossessioni o dell’angoscia. Indagare se tali comportamenti accomodanti possano aver preceduto l’insorgenza del disturbo ossessivo-compulsivo nei FDR colpiti nelle famiglie con disturbo ossessivo-compulsivo multiplo aiuterebbe a capire meglio questo aspetto.

Tuttavia, studi su larga scala dei sintomi del DOC in campioni di gemelli non clinici hanno trovato che la condivisione dei sintomi tra coppie di gemelli è più probabilmente dovuta a fattori genetici che ambientali, con stime di ereditabilità di circa il 60-100%.

 

Conclusioni

Concludiamo che le dimensioni dei sintomi, in particolare le compulsioni comuni di contaminazione hanno una solida base familiare. Sono in corso sforzi per convalidare le dimensioni dei sintomi identificando ciascuno dei loro unici correlati clinici e neurobiologici. L’alta familiarità di queste specifiche dimensioni dei sintomi enfatizza ulteriormente la necessità di un tale approccio, al fine di decostruire il complesso fenotipo del DOC.

Stratificare i pazienti in tali sottogruppi omogenei basati sulle dimensioni dei sintomi può migliorare sostanzialmente la potenza statistica e facilitare la scoperta di firme genetiche e di imaging riproducibili della malattia.

Ulteriori ricerche sull’utilità clinica di queste dimensioni dei sintomi, come la risposta a trattamenti specifici, sono garantite e probabilmente avranno un ruolo importante nello sviluppo di opzioni di trattamento “personalizzate” per il DOC.

 

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Articolo liberamente tradotto e adattato. Fonte: Balachander, Srinivas & Kannampuzha, Anand & Karle, Hariprasad & Bhattacharya, Mahashweta & Das, Aswathy & Kodancha, Prabhath & Mitra, Sayantanava & Vs, Sreeraj & Narayanaswamy, Janardhanan & Arumugham, Shyam & Reddy, Y.C. & Jain, Sanjeev & Viswanath, Biju. (2019). FAMILIAL PATTERNS OF SYMPTOM DIMENSIONS IN OBSESSIVE-COMPULSIVE DISORDER. European Neuropsychopharmacology. 29. S250. 10.1016/j.euroneuro.2019.08.264.  https://www.frontiersin.org/ articles/10.3389/ fpsyt.2021.651196/full

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